Verso una medicina personalizzata

La variabilità tra le persone rende difficile l’impostazione di un trattamento dal momento che il medico non ha certezze su ciò che accadrà quando il paziente avrà assunto il farmaco. Alla stessa dose infatti si possono manifestare effetti anche opposti, da un miglioramento della malattia, alla comparsa di reazioni avverse. Questo è evidente già nella pratica clinica ambulatoriale di un medico di medicina generale ed assume rilevanza ancora maggiore nel caso di un medico emato-oncologo, la cui scelta terapeutica può portare alla guarigione da un tumore, come alla morte a causa degli effetti avversi del farmaco. Gli insuccessi sono spesso causati da caratteri individuali del paziente che lo rendono particolarmente suscettibile alla tossicità del preparato e che, se conosciuti, consentono al clinico di ottimizzare il trattamento. Quest’affermazione viene sottolineata da alcuni scienziati attraverso un caso clinico pubblicato recentemente su Pharmacogenetics and Genomics.

personalisierte_medizin_enIl caso è quello di un uomo di 60 anni a cui è stata diagnosticata una sindrome mielodisplastica, cioè una malattia ematologica caratterizzata da un’alterata produzione cellulare da parte del midollo osseo, che si manifesta con un deficit di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine nel sangue e un’alterata popolazione dei loro precursori a livello del midollo osseo. Annualmente si hanno circa 5 nuove diagnosi ogni 100000 persone, con un aumento al crescere dell’età fino ad un massimo di 30 casi ogni 100000 anziani oltre 70 anni. La patologia può presentarsi in varie forme che hanno malignità differente a seconda delle linee cellulari colpite e soprattutto a seconda della percentuale di blasti, cioè di cellule indifferenziate, presenti nel midollo, che è indice di probabilità maggiore di evoluzione in leucemia acuta. Questi parametri, ottenibili attraverso una valutazione microscopica, immunofenotipica e citogenetica di un campione di sangue e di uno di aspirato midollare, vengono usati per stratificare i pazienti in classi di rischio al fine di individuare il trattamento più adeguato per ognuno di loro.

5azacitidinaAl paziente in esame è stata diagnosticata una forma ad alto rischio e, dopo averne verificato l’idoneità, è stato assegnato ad un trattamento con 5-azacitidina. Questo farmaco ha un duplice effetto: essendo un analogo citidinico è in grado di intercalarsi nel DNA cellulare bloccando la trascrizione, ma in particolare è in grado di ridurre il pattern di metilazione, inducendo il differenziamento delle cellule tumorali. La sua azione è quindi diretta soprattutto contro le cellule ad alto turnover che si trovano più spesso in fase S del ciclo cellulare: tra queste ci sono anche i precursori midollari e in particolare quelli con caratteristiche leucemiche che tendono ad avere un pattern di aumentata metilazione. Questo meccanismo ha permesso di ridurre le dosi di farmaco somministrate e quindi la relativa tossicità. Ma vi è un ulteriore parametro da considerare, cioè la sua farmacocinetica: esso viene eliminato per via renale, a seguito della detossificazione da parte dell’enzima citidina deaminasi. Quest’ultimo presenta dei polimorfismi, in particolare è stato dimostrato che vi sono individui che presentano un’isoforma più attiva in grado di diminuire l’emivita del farmaco, riducendone l’effetto terapeutico.

Il paziente ha manifestato dalla prima somministrazione una grave riduzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. I clinici hanno quindi deciso di differire i cicli successivi di trattamento. Tuttavia, a seguito della somministrazione della terza dose, vi è stata una compromissione delle condizioni cliniche generali, con la comparsa di un quadro di sepsi con febbre e insufficienza respiratoria che ha richiesto il ricovero in terapia intensiva. Dopo sei settimane di terapia antibiotica e antifungina, il paziente è deceduto a seguito di uno stato di shock. Queste manifestazioni sono correlabili alla compresenza della sindrome mielodisplastica e della tossicità da azacitidina.

I medici hanno quindi deciso di valutare a posteriori se qualche parametro poteva suggerire una suscettibilità della persona alla tossicità del farmaco. Visto che c’è correlazione tra concentrazioni plasmatiche di azacitidina e eventi avversi, essi hanno ipotizzato che la variazione della farmacocinetica fosse causata da una isoforma lenta dell’enzima citidina deaminasi, come dimostrato da altri gruppi in presenza di tossicità nel trattamento con altri analoghi citidinici. La verifica si è basata sulla valutazione dell’attività plasmatica dell’enzima e della presenza di uno SNP correlato con il fenotipo dei metabolizzatori lenti. I risultati sono stati una riduzione dell’attività enzimatica del 63% rispetto al livello medio ottenuto in un gruppo di pazienti che non ha presentato effetti avversi gravi, evidenza che confermerebbe l’ipotesi di partenza, e l’assenza della variante genetica studiata. Per rendere più forte la correlazione sarebbero utili ulteriori studi sul genotipo e il fenotipo in un gruppo maggiore di individui.

bar code scannerQuesto caso è solo un esempio, ma mette in evidenza l’importanza per il clinico di conoscere meglio le caratteristiche biologiche della persona che si trova davanti, perché influiscono in modo determinante sui risultati della terapia. Ogni volta che si prescrive un farmaco non lo si fa infatti ad un paziente medio, ma ad uno unico e particolare. L’evoluzione della medicina porterà sempre più verso trattamenti specifici per piccoli gruppi di pazienti, identificati ad esempio da una singola variante genetica, in modo da avere la massima efficacia ed esporre al rischio di eventi avversi il minor numero di persone possibile. Infine non bisogna dimenticare il ruolo del medico che, a partire dall’anamnesi, deve tenere conto delle malattie concomitanti, delle interazioni farmacologiche, delle reazioni allergiche e, ultime ma non meno importanti, delle aspettative e preferenze del paziente, per cercare di elaborare la terapia più adatta a lui.

Jacopo Sartorelli

Fonti:

Author: EC93

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