Linfociti T ingegnerizzati per la cura dei tumori

Tra le terapie innovative per la cura dei tumori sta diventando sempre più importante l’immunoterapia. Essa consiste nel potenziare la risposta immunitaria dell’organismo, al fine di permettergli di eradicare la neoplasia. Questo può essere effettuato con due approcci principali: l’attivazione generalizzata del sistema immunitario attraverso la somministrazione di farmaci (principalmente anticorpi monoclonali che bloccano i recettori inibitori dei linfociti T) o la reinfusione di cellule prelevate dal sangue periferico e ingegnerizzate ex vivo.

Quest’ultimo approccio è stato recentemente utilizzato da Qasim e collaboratori nel tentativo di curare un paziente affetto da epatocarcinoma metastatico [1]. Si tratta di un uomo che ha contratto il virus HBV (virus dell’epatite B) a 35 anni che ha causato un’epatopatia cronica e successivamente lo sviluppo di epatocarcinoma. Il paziente ha subito un trapianto di fegato e nel contempo è stato sottoposto a terapia anti-HBV e antirigetto. A distanza di 6 anni sono state riscontrate le prime metastasi a livello osseo e polmonare, progredite nonostante la terapia chirurgica e radioterapica. Nel contesto di una malattia disseminata scarsamente controllata, i medici hanno valutato la possibilità di effettuare immunoterapia ad uso compassionevole.

L’antigene di superficie di HBV (HBsAg) è stato scelto come marker delle cellule tumorali metastatiche. Veniva infatti ancora espresso dalle cellule provenienti dal fegato primitivo, a seguito di una probabile integrazione di HBV nel genoma delle stesse, mentre non era presente nel fegato trapiantato che non era stato infettato. Quindi è stato costruito in vitro un recettore delle cellule T (TCR) adatto a riconoscere specificamente il complesso HLA-HBs espresso dalle cellule di epatocarcinoma del paziente. Questo è stato fatto a partire da una library di recettori clonati nel corso di studi su epatite cronica da HBV, che possono essere trasdotti in linfociti attraverso vettori retrovirali. Il recettore “ingegnerizzato” presenta inoltre una componente murina che può essere utilizzata per individuare le cellule efficacemente trasformate.

Senza titolo

Gli scienziati hanno quindi prelevato i linfociti T dal sangue periferico del paziente, li hanno attivati, trasdotti e reinfusi. Non ci sono stati eventi avversi ed è stata ripresa la terapia antirigetto, sospesa alcuni giorni prima del prelievo. Nel corso del follow-up sono stati registrati un aumento del numero di cellule ingegnerizzate e una notevole diminuzione di HBsAg circolante.

La dimensione delle metastasi e il livello di alfafetoproteina (marker di epatocarcinoma) non hanno invece subito variazioni e il paziente è deceduto dopo 8 settimane per la comparsa di secondarietà cerebrali.

La terapia è risultata sicura, efficace dal punto di vista immunologico, ma poco efficace nei confronti del tumore. I linfociti T infusi hanno infatti costituito una popolazione clonale selettiva nei confronti delle cellule infettate da HBV, risparmiando gli altri organi e in particolare il fegato ricevuto con il trapianto. La risposta immunitaria però non è risultata sufficiente a contrastare le cellule tumorali metastatiche, anche se bisogna considerare il breve periodo di follow-up.

Questo approccio immunoterapico dovrà essere perfezionato e sviluppato in futuro. In particolare bisognerà identificare target migliori e più specifici verso cui indirizzare i linfociti ingegnerizzati. Va evidenziato il fatto che una risposta immunitaria concentrata su un singolo target può non riuscire ad eliminare tutte le sottopopolazioni presenti all’interno di una neoplasia, e può facilmente generare cloni resistenti. Può però essere utile nella cura dei tumori a bassa immunogenicità, le cui cellule presentano pochi neo-antigeni tumorali, e sono di conseguenza poco aggredibili dal sistema immunitario dell’organismo.

Jacopo Sartorelli

 

[1] Immunotherapy of HCC metastases with autologous
T cell receptor redirected T cells, targeting HBsAg in a liver transplant patient. Waseem Qasim et al, Journal of Hepatology 2015 vol. 62

 

Author: Filippo

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