Biased agonist: una nuova frontiera per la medicina

La maggior parte dei farmaci esercita la propria azione interagendo con i GPCR, cioè con recettori accoppiati a proteine G le quali sono deputate alla trasduzione del segnale all’interno della cellula mediante l’attivazione di diverse vie molecolari. Dopo aver compreso che le vie attivate da questi recettori sono molteplici si è anche capito che alcune di esse sono talvolta responsabili degli effetti collaterali del farmaco.

In particolare si è studiato il ruolo della β-arrestina, una via che si attiva in parallelo alla via classica delle proteine G: quando il ligando (nel nostro caso il farmaco) interagisce con il recettore, si attiva la GRK (G-protein-coupled receptor kinase), una serin-treonin chinasi che fosforila alcuni domini intracellulari del recettore, aumentandone l’affinità per la β-arrestina, che, una volta legata, induce l’internalizzazione del recettore, diminuendo quindi la possibilità di attivare ulteriormente la via mediata dalla proteina G. Inoltre, la β-arrestina costituisce il punto di partenza per ulteriori vie di trasduzione, in parte o del tutto distinte da quelle attivate dalla proteina G.

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Dal punto di vista terapeutico può accadere che le due vie (G protein e β -arrestina) contribuiscano entrambe all’effetto farmacologico complessivo (effetto terapeutico ed effetti collaterali) oppure talvolta accade che l’effetto terapeutico è mediato esclusivamente da una sola delle due vie, mentre l’altra è responsabile degli effetti collaterali; proprio partendo da questa osservazione, si è cercato di sviluppare molecole in grado di stimolare selettivamente una sola via e talora contemporaneamente anche di disattivare l’altra: tali farmaci vengono definiti “biased agonists” ossia agonisti preferenziali.

Una delle prime molecole sviluppate con questa filosofia è TRV130, un agonista del recettore μ degli oppioidi: il razionale del farmaco deriva dall’osservazione che in topi knock-out per il gene codificante la β-arrestina gli effetti collaterali della morfina sono notevolmente ridotti pur mantenendo pari efficacia analgesica. Si è cercato quindi di sviluppare una molecola in grado di attivare preferenzialmente la via delle G-proteins accoppiate al recettore μ ed è proprio questa la caratteristica di TRV130. Nel ratto questo farmaco, dato in dosi equianalgesiche alla morfina, causa meno disfunzioni gastrointestinali (stipsi, nausea e vomito) e depressione respiratoria, che sono gli effetti collaterali più problematici dei farmaci oppioidi, questo suggerirebbe TRV130 come scelta più sicura per il trattamento del dolore. Per quanto riguarda gli effetti sull’ uomo, il farmaco si trova ora in fase 2 di sperimentazione e sembra dare risultati promettenti: è stato finora confrontato con placebo e morfina e da tale confronto è emerso che oltre a diminuire gli effetti collaterali, TRV130 ha addirittura una maggiore potenza ed efficacia analgesica.

Dal momento che in corso di trattamento con morfina la stipsi rappresenta un effetto secondario difficilmente contrastabile e talvolta così marcato da costringere all’interruzione della terapia, tali risultati sembrano particolarmente allettanti e significativamente vantaggiosi.

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Da queste poche righe emergono quindi le enormi potenzialità dei biased agonists, una nuova frontiera della ricerca farmacologica che apre la speranza a un futuro senza effetti collaterali, ancora lontano ma un po’ meno utopico.

Luca Marri e Sara Massucco

Author: Filippo

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